Ghrelin ve metabolik etkileri *D. Özlem dabak, Tuncay kuloğLU




Yüklə 227.96 Kb.
səhifə1/2
tarix22.04.2016
ölçüsü227.96 Kb.
  1   2

Doğu Anadolu Bölgesi Araştırmaları; 2008 D. Özlem DABAK, Tuncay KULOĞLU


GHRELİN VE METABOLİK ETKİLERİ
*D. Özlem DABAK, **Tuncay KULOĞLU
*Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji-Embriyoloji Anabilim Dalı – ELAZIĞ

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________


ÖZET
Ghrelin, yakın zamanda keşfedilen, enerji dengesinin düzenlenmesi ve glukoz metabolizması üzerine etkili bir hormondur. Günümüzde, ghrelin homologlarının balıklarda, kuşlarda, birçok memelide ve hatta bitkilerde bulunduğu belirlenmiştir. Ghrelinin insanlarda ve hayvanlarda güçlü bir büyüme hormonu salgılatıcı aktivite-si vardır. Ghrelin, insanlarda ve kemiricilerde esas olarak mide mukozasında yer alan endokrin fonksiyonlara sahip sırasıyla P/D1ve X/A hücreleri tarafından üretilmektedir. Ancak ghrelinin, hem insan hem de kemirici-lerde mide dışında birçok organda bulunduğu da bildirilmiştir. Bu derlemede ghrelinin keşfi, doku dağılımı ve fizyolojik etkileri üzerine yoğunlaşılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Ghrelin, Büyüme Hormonu Salgılatıcı Reseptör, Ghrelin İmmünreaktif Hücreler.

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________


GHRELIN AND ITS METABOLIC EFFECT
Ghrelin, a recently discovered hormone, has effect on regulation of energy balance and glucose metabolism. At the present time, ghrelin homologs have been identified in fish, birds, many mammals and even in the plants. Ghrelin has a strong growth hormone releasing activity in humans and animals. Ghrelin is expressed mainly in the mucosal layer of the stomach, by neuroendocrine cells , P/D1 cells in humans and X/A-like cells in rodents.
It has been reported that ghrelin is present in many organs in rodent and also humans. This review focused on the discovery, tissue distribution and physiological functions of ghrelin.
Key Words: Ghrelin, Growth Hormone Secretagogue Receptor, Ghrelin Immunoreactive Cells.

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________


1. GHRELİN



Oreksijenik hormon olarak da bilinen ghre-lin; insan ve hayvanlarda beslenmeyi stimule eder ve büyüme hormonu (GH) salgılatır. Bitkilerin pa-renkima hücreleri de dahil olmak üzere pek çok do-kudan salgılanır (Aydın, 2007). Günümüzde, ghrelin homologlarının balıklarda, kuşlarda ve birçok me-melide bulunduğu belirlenmiştir (Kojima, 2005). Ghrelin, 1999 yılında Kojima ve arkadaşları tarafın-dan midede endojen bir ligant olarak keşfedilen, peptid yapıda bir hormondur (Kojima, 1999). Ghre-lin, insanlarda ve kemiricilerde esas olarak mide mukozasında yer alan endokrin fonksiyonlara sahip sırasıyla P/D1ve X/A hücreleri tarafından üretilmek-tedir. (Inui, 2004). 28 aminoasit içeren ghrelinin 3. serin yan zinciri n-oktaonik asit içerir ve 3. serin yan zincirinin n-oktaonik asit ile açillenmesi, ghrelinin biyolojik aktivitesi açısından önemlidir (Muccioli 2002, Jarkovska 2005, Kojima 2004, Hosoda 2006). Ghrelin mide dokusundan başka insanda, bağırsak, yanak mukozası, özefagus, hipofiz, tiroid, lenf dü-ğümü, lenfositler, akciğer, karaciğer, safra kesesi, pankreas, kalp, dalak, testis, prostat, ovaryum, tuba uterina ve plasenta dokularında da bulunmaktadır. Cerrahi, endoskopi ve otopsi yoluyla elde edilen, in-sana ait tüm bu doku örneklerinde ghrelin mRNA’ sının mevcut olduğu tespit edilmiştir (Gnanapa-van,2002). Ghrelinin, hem insan hem de kemiriciler-de hipotalamus, hipofiz, karaciğer, pankreas, böbrek, testis, ovaryum ve plasentada bulunduğu da rapor edilmiştir (Wang 2002, Kojima 2001).
Geçmişte GH sekresyonunun; büyüme hor-monu serbestleştirici hormon (GHRH) ve somatos-tatin olmak üzere başlıca iki peptid tarafından kont-rol edildiği düşünülmekteydi (Hosoda 2006, Kame-gai 2004). GHRH, 44 aminoasitten oluşan ve GH sentez ve salınımını stimule eden hipotalamik bir peptittir. Somatostatin ise 14 aminoasitten oluşan GH sentezini inhibe eden, hipotalamusta sentezle-nen peptid yapıda bir hormondur (Guyton 1996). Keşfinden sonra bunlara sıçan midesinde üretilen ghrelin de eklenmiştir (Kamegai, 2005). Ghrelinin, GHRH salınımını arttırdığı (Takaya, 2000) ancak pankreatik somatostatin salınımını ise azalttığı bil-dirilmiştir (Egido, 2002).
İmmünohistokimya yöntemleri kullanılarak, somatostatin immünreaktif hücrelerin, ghrelin im-münreaktif hücrelerle temasta olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde ghrelin ve somatostatin arasında mor-folojik bir ilişki olduğu tespit edilmiştir. Somatos-tatinin tek doz intravenöz (i.v) enjeksiyonu sıçanlar-da plazma ghrelin konsantrasyonunu azalmaktadır (Shimada, 2003).
1976 yılında Bowers ve arkadaşları tarafın-dan met-enkefalin opiyatı olan sentetik bir peptid analoğu bulunmuştur. İn vitro şartlarda GH salını-mına neden olan bu madde büyüme hormonu salgılatıcı (GHS) olarak isimlendirilmiştir (Bowers 1980, Momany 1981). Met-enkefalin derivesi, büyü-me hormonu serbestletici peptid (GHRP)’in doğal olmayan ilk molekülüdür (Muccioli, 2002). Met-enkefalinin ön hipofizden invitro GH salınımını sti-müle etmesinin keşfi GHS denilen küçük sentetik peptidil ve nonpeptidil moleküllerin gelişmesine ne-den olmuştur (Muccioli 2002, Hosoda 2006, Ueno 2005). 1996’da GHRH reseptöründen farklı olarak, GHS reseptörü (GHS-R) tanımlanmıştır. GHS’ın GHS-R üzerinden etki ettiği gösterilmiş bu da GH sekresyonunda tamamen yeni bir mekanizmayı oluş-turmuştur (Howard, 1996). GHS-R’nin bulunuşun-dan üç yıl sonra ise, bu endojen ligand tanımlanarak, insanlarda ve hayvanlardaki güçlü GH salgılatıcı et-kisinden dolayı, Hint-Avrupa dilleri ailesinde büyü-me anlamına gelen “grow” kelimesinin kökü olan “ghre” ile salgılama anlamına gelen “relin” sözcüğü birleştirilerek “ghrelin” adı verilmiştir (Aydın 2007, Kojima 1999).
2. GHRELİN VE GHS-R DAĞILIMI
Ghrelinin biyolojik etkileri çoğunlukla hücre yüzey reseptörü olarak adlandırılan GHS-R ile etki-leşim yoluyla gerçekleşir (Howard, 1996). GHS-R geni olmayan farelerde ghrelin enjeksiyonu sonu-cunda GH salınımı veya iştah indüklenmesi cevabı görülmez. Bu da ghrelinin neden GHS-R yoluyla et-ki ettiğinin düşünüldüğünü ve GHS-R’ye ghrelin re-septörü adının verilme sebebini açıklamaktadır (Sun, 2004). Ghrelin keşfedilene kadar, ghrelinin GHS-R’nin endojen ligandı olduğu bilinmemektey-di.
Hipofizden GH salınımının hipotalamik GHRH ile stimule olduğu bilinmesine rağmen, eksojen GHS’ın farklı bir yolla GH salınımını in-düklediği düşünülmektedir. GHRH ikincil bir me-senger görevi gören intraselüler cAMP’yi arttırmak için GHRH reseptörü üzerine etki eder, zıt olarak GHS ise inositol 1, 4, 5 trifosfat sinyal yoluyla intra-sellüler kalsiyum konsantrasyonunu arttıran farklı bir reseptör üzerinden etki eder (Kojima 2001, Ueno 2005). GHS-R’nin aktivasyonu, protein kinaz C sisteminin aktivasyonu ve intrasellüler kalsiyum konsantrasyonunun yükselmesi aracılığıyla gerçek-leşmektedir (Herrington, 1994). GHS-R’ye bağlanan ligand, fosfolipaz C’yi plazma membranında bulu-nan fosfatidilinozitol 4,5 bifosfatı diaçilgliserol ve inozitoltrifosfatı oluşturmak üzere hidrolize etmesi için aktive eder. İnozitoltrifosfatın GH sekretuar granüllerini, plazma membranına yapıştırarak GH salınımına yardımcı olduğu da ileri sürülmektedir. Mesaj sistemin diğer kolu plazma membranındaki protein kinaz C’yi aktive eden diaçilgiserol’ü içerir. Protein kinaz C, tirozin fosforilasyonuyla potasyum kanalını inhibe ederek depolarizasyona, daha sonra da voltaja bağlı L- tipi kalsiyum kanallarının açıl-masına neden olur (Smith, 1997).
GHS-R, G protein bağlı reseptör ailesinin bir üyesidir (Kageyama, 2005). GHS-R geni 3q26.2. kromozomu üzerinde lokalize olmuştur (Muccioli 2002, Cao 2006). GHS-R’nin bilinen iki tane formu vardır. Bunlar; GHS reseptör tip 1a (GHS-R 1a) ve GHS reseptör tip 1b (GHS-R 1b) dir. (Muccioli 2002, Howard 1996, Cao 2006). GHS-R 1a fonksi-yonel reseptör olup, 7 transmembran bölgelidir. GHS-R 1b ise 5 transmembran bölgeli olup, biyolo-jik olarak inaktiftir (Howard 1996, Kageyama 2005, McKee 1997). GHS-R 1a 366 aminoasitten, GHS-R 1b ise 289 aminoasitten meydana gelmiştir (Cao, 2006). Birçok insan dokusunda ghrelin, polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak incelenmiş ve ayrıca dokulardaki ghrelinin GHS-R 1a ve GHS-R 1b mRNA ekspresyonu da araştırılmıştır. GHS-R 1a çoğunlukla hipofizde, daha düşük seviyelerde ise pankreas, dalak, miyokard, tiroid ve adrenal bezde eksprese edilmiştir. GHS-R 1b ekspresyonu ise; ba-ğırsak, yanak mukozası, özefagus, hipofiz, tiroid, lenf düğümü, akciğer, karaciğer, safra kesesi, pank-reas, kalp, dalak, testis, prostat, ovaryum, tuba uterina ve plasentada belirlenmiştir (Gnanapavan, 2002).
Oksintik bezler, mide korpus ve fundusunun iç yüzeyinde bulunurlar ve mide proksimalinin % 80’ini oluştururlar (Guyton, 1996). Ghrelin; insan ve sıçan midesinde, oksintik bezlerde bol miktarda bu-lunmaktadır. Işık ve elektron mikroskobu düzeyin-de, immünohistokimya yöntemleri kullanılarak, oksintik mukozada bugüne kadar başlıca dört tip en-dokrin hücre belirlenmiştir. Bunlar; enterokromoffin benzeri hücreler (ECL), delta hücreleri (D), entero-kromoffin hücreler (EC) ve X/A benzeri hücrelerdir (Sachs, 1997).
Sıçan oksintik bezlerindeki bu dört hücrenin karşılaştırmalı oranları şöyledir: % 60–70 ECL hüc-releri, % 20 X/A benzeri hücreler, % 2–5 D hücrele-ri ve % 0–2 EC hücreleri. İnsan oksintik bezlerinde ise dağılım şu şekildedir: % 30 ECL hücreleri, % 20 X/A benzeri hücreler, % 22 D hücreleri ve % 7 EC hücreleri (Simonsson 1988, Hakanson 1984). Görül-düğü gibi X/A benzeri hücreler hem insan hem de sıçanda % 20 oranında bulunmaktadır. Ghrelin im-münreaktif hücrelerinde insan ve sıçan oksintik bezlerindeki endokrin hücre popülasyonunun % 20’ sini oluşturdukları tespit edilmiştir. Bu oransal da-ğılım, X/A benzeri hücrelerle ghrelin immünreaktif hücrelerin eşit miktarda olduklarını göstermektedir. Sıçanlarda ghrelinin, X/A benzeri hücrelerin granül-lerine uyumlu yapıda olan yuvarlak, elektron yoğun granüllerde mevcut olduğu tespit edilmiştir. Morfo-lojik analizler ghrelin immünreaktif hücrelerin X/A benzeri hücrelerle miktar, lokalizasyon ve ultras-trüktür bakımından ortak özellikleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Tüm bu bilgiler, ghrelinin X/A benzeri endokrin hücreler tarafından üretildiğini göstermek-tedir. X/A benzeri hücrelerin fizyolojik fonksiyon-ları ve hormonal ürünleri henüz tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Ayrıca, ghrelinin insan ve sı-çanların bağırsak endokrin hücrelerinde de bulun-duğu tespit edilmiştir (Date, 2000). Ghrelin, sindi-rim sistemi boyunca duodenum, ileum, çekum ve kolonda da sentezlenir. Ghrelin pozitif bu hücreler arasında immünreaktivite açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak kalın bağırsaklara doğru gittikçe ghrelin immünreaktif hücre sayısının azal-dığı tespit edilmiştir. Midedeki yuvarlak şekilli, kü-çük, ghrelin immünpozitif hücreler kapalı tip hücre olarak adlandırılmıştır. Bağırsaklarda bunlara ilave olarak, apikal sitoplazmaları ile lümenle ilişkisi olan üçgen şekilli ikinci bir hücre tipi tespit edilmiş ve bu hücreler ise açık tip olarak adlandırılmışlardır. Gast-rointestinal sistem boyunca bütün ghrelin pozitif hücreler içerisinde açık tip hücrelerin sayısının mi-deden kalın bağırsaklara doğru gittikçe dereceli olarak arttığı tespit edilmiştir. Bu sonuçlar iki tip ghrelin hücresinin gastrointestinal sistemin çeşitli bölümlerinde farklı fizyolojik roller oynayabilecek-lerini ve gastrointestinal sistemin bu değişik bölüm-lerinden ghrelin sekresyonunun farklı uyaranlarla düzenlenebileceğini düşündürmektedir (Sakata, 2002).
Ghrelin ve GHS-R 1a reseptörü, hipofizer kortikotrop ve gonadotrop hücrelerde bulunmazken, büyük ölçüde somatotrop, laktotrop ve tirotrop hüc-relerde mevcuttur (Caminos, 2003). İmmünohisto-kimyasal yöntemler kullanılarak, fare ve sıçanların hipotalamuslarında ghrelinin; lateral hipotalamus, arkuat nukleus, ventromediyal nukleus, dorsomedi-yal nukleus, paraventriküler nukleus ve 3.ventrikü-lün ependimal tabakasında eksprese olduğu gösteril-miştir. Ghrelin ayrıca beyinde; akson terminalle-rinde, stria terminalis, amygdala, talamus ve nukleus habenulada tespit edilmiştir (Cowley, 2003).
Ghrelinin fizyolojik rolünün daha ayrıntılı anlaşılabilmesi için, insan ve sıçan dokularında GHS-R mRNA ekspresyonunun haritası çıkartılmış-tır. Sıçan beyninde, hipofiz bezi kadar birçok hipotalamus nukleusunda ve hipokampusta güçlü ghrelin sinyalleri saptanmıştır. Sıçan beynindeki so-nuçlara benzer olarak, insan dokularında da hipofiz, hipotalamus ve hipokampusta ghrelin sinyalleri be-lirlenmiştir. Hipotalamus ve hipofizde GHS-R loka-lizasyonunun gösterilmesi GHS-R’nin GH salınımı-nın düzenlenmesinde rolünün olmasıyla uyumlu bir bulgudur. Reseptörlerin beyindeki bu dağılımları ghrelinin henüz aydınlatılamamış ilave fonksiyon-larının da olabileceğini düşündürmektedir (Guan, 1997).
Ghrelinin kardiyovasküler sisteme etki ettiği ve reseptörlerinin sol ventrikül, sağ atrium, aorta, koroner arter, safen ven ve pulmoner vende bulun-duğu bildirilmektedir (Katugampola, 2001).
Ghrelin ve GHS-R üreme organlarında ve plasentada tespit edilmiştir (Gualillo 2001, Gaytan 2004). Hem ghrelin peptidi ve hemde ghrelin mRNA ekspresyonu insan ve sıçan plasentasında gösterilmiştir. İnsan ve sıçan plasentasının, ghrelin ekspresyonu açısından gebelik zamanıyla ilişkili bir dağılım gösterdiği bildirilmektedir. İnsan plasenta-sında, ilk trimesterde immünohistokimyasal olarak ghrelinin başlıca sitotrofoblastlarda ve çok az mik-tarda da sinsityotrofoblastlarda eksprese olduğu tes-pit edilmiştir. Ancak termde, plasentada immünohis-tokimyasal olarak ghrelin tespit edilememiştir. Gebe sıçanlarda ise ghrelin mRNA ekspresyonu erken gebelik döneminde belirlenememişken, 16. gebelik gününde bariz bir yükselme göstermekte ve gebe-liğin son dönemlerinde giderek azalmaktadır (Gua-lillo, 2001).
Ghrelin ovaryumda da eksprese edilmektedir. En yoğun olarak corpus luteumda eksprese edildiği belirlenmiştir (Caminos, 2003). Ghrelin ve fonksi-yonel reseptörü olan GHS-R 1a’nın erişkin insan testisinde eksprese olduğu bildirilmiştir. Ghrelin im-münreaktivitesi, normal testiste, leydig hücrelerinde ve daha az olarak sertoli hücrelerinde tespit edilme-sine rağmen, spermatogenezisin hiçbir aşamasında gösterilememiştir (Gaytan, 2004). Ghrelin ekspres-yonuna adrenal bezde de rastlanmıştır. Adrenal kortekste zona glomeruloza ve zona fasikülatanın dış kısmında eksprese edildiği bildirilmiştir (Andreis, 2003).
Erişkin, çocuk ve fetüs akciğer dokularında da ghrelin eksprese olmaktadır. Ghrelin, embriyon döneminden fetal döneme doğru gittikçe azalan oranlarda akciğer dokusunda tespit edilmiştir. Ghre-lin ekspresyonuna ağırlıklı olarak akciğer gelişimi-nin psödoglandüler ve kanaliküler evrelerinde rastlanmıştır (Volante 2002, Santos 2006).
Ghrelin pankreasın endokrin hücrelerinde de üretilmektedir. Ghrelinin sıçan adacık alfa hücrele-rinde glukoganla beraber bulunduğu gösterilmiştir. Aynı zamanda beta hücrelerindeki sitozolik serbest kalsiyum konsantrasyonunu arttırdığı ve izole sıçan pankreas adacık hücrelerine ilave edildiği zaman insülin sekresyonunu uyardığı tespit edilmiştir. Gh-relin mRNA’sı ve reseptörü de sıçan pankreas adacık hücrelerinde tanımlanmıştır. GHS-R’nin pankreas adacık hücrelerinde tanımlanmış olması endokrin ve parakrin etki ile insülin sekresyonun ayarlanmasıyla uyumlu ve önemli bir bulgudur (Date, 2002). Pankreasla ilgili son yıllarda yapılan fizyolojik deneysel çalışmalar ghrelinin insülin sek-resyonunu düzenlediğini göstermiştir. Bununla bir-likte pankreasta ghrelinin etkili olduğu alanlar henüz açıklıkla aydınlatılamamıştır. İmmünohistokimyasal yöntemlerle beta hücrelerinde zayıf GHS-R benzeri aktivite belirlenmiştir. GHS-R immünreaktivitesi glukagon benzeri immünreaktif hücrelerde belirlen-miştir. Bu bulgular ghrelinin, alfa hücrelerince üreti-lip salgılandığını ve tekrar alfa hücrelerini otokrin ve parakrin tarzda etkilediğini göstermektedir. İlave olarak, ghrelinin beta hücrelerine de GHS-R ara-cılığıyla etki ederek, insülin sekresyonunu düzenli-yor olabileceği düşünülmektedir (Kageyama, 2005). Ghrelin ve insülinin, glukoz metabolizmasının dü-zenlenmesinde daha karmaşık genetik bir mekaniz-ma aracılığıyla da etkili olabileceği belirtilmiştir (Prado, 2004).
Ghrelin önemli miktarda böbrek dokularında da tespit edilen bir hormondur. Sıçanların böbrek dokularında pre-proghrelin gen ekspresyonu belir-lenmiştir (Yabuki, 2006). Fare böbreğinde pre-proghrelin gen ekspresyonu glomerüllerde belirlen-miştir. Ters faz yüksek performanslı sıvı kromo-tografisi ve radioimmunassay yöntemi ile fare böb-reğinin ghrelin ürettiği tespit edilmiştir. Sıçan me-zangial hücre ve fare podosit hücre kültürlerinde pre-proghrelin gen ekspresyonu da belirlenmiştir. Sıçan böbreklerinde ghrelin reseptör geni de eks-prese olmaktadır. Bu bulgular ghrelinin lokal olarak böbrekte üretildiğini, glomerül ve renal hücrelerin pre-proghrelin geni eksprese ettiklerini açıkça gös-termektedir (Mori, 2000). Böbrekte ghrelin peptidi-nin lokalizasyonu halen karmaşık olmasına rağmen, ghrelinin böbrekteki dağılımının incelenmesinin, fizyolojik ve klinik etkilerinin anlaşılması açısından yeni bir boyut getireceği düşünülmektedir (Yabuki, 2006).
Normal dokular dışında neoplastik dokularda da bulunan ghrelin; pankreas endokrin tümörleri, iyi diferansiye Leydig hücreli tümörler, nöroendokrin tümörler, tiroid karsinomları, hipofiz adenomları ve akciğer tümörlerinde de tanımlanmıştır (Gaytan 2004, Volante 2002, Raffel 2005, Volante 2003, Cassoni 2006). Ghrelinin yaygın doku dağılımın önemi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Tüm bu bilgiler ghrelinin, endokrin ve endokrin olmayan dokularda GHS-R’nin farklı ve kısmen tanımlanmış alt tipleri yoluyla geniş fizyolojik etkilerinin olabile-ceğini düşündürmektedir (Gnanapavan, 2002).
3. GHRELİNİN ENDOKRİN VE PERİ-FERİK ETKİLERİ
Ghrelinin endokrin ve periferik etkileri aşağı-da özetlenmiştir. Tablo I (Hosoda, 2006).

Tablo I: Ghrelinin Etkileri

Hormon salgılatıcı etkisi

Büyüme Hormonu (GH)



Adrenokortikotropik hormon (ACTH)



Kortizol



Prolaktin



Tiroid stimulan hormon (TSH)

↓ ? →

Luteinizan hormon (LH)

↑ ? →

Folikül stimulan hormon (FSH)



İnsulin

↑ ? ↓

Anabolik etkisi

İştah



Kilo alımı



Kardiyovasküler fonksiyonlar

Kardiyak output



Kan Basıncı



Kardiyomiyositlerin apoptozisi ( in vitro)



Gastrik fonksiyonlar

Mide asidi sekresyonu



Gastrik motilite



↑:Artma, ↓:Azalma, →:Değişiklik yok, ?:Belirsiz.

3.1. HORMON SALGILATICI ETKİLERİ
Ghrelin, GH salınımını güçlü bir şekilde uyarmaktadır (Kojima,1999). Ghrelinin fizyolojik olarak GH salınımını, nervus vagus yoluyla in vivo stimüle ettiği de gösterilmiştir (Date, 2002). Sıçan-larda; i.v, intraperitoneal (i.p), subkutan (s.c) ve intraserebroventriküler (i.c.v) yollarla verilen ghreli-nin bol miktarda GH salınımınına sebep olduğu görülmüştür (Kojima 1999, Date 2000, Wren 2000). Ghrelin ve GHS’ler güçlü ve doza bağlı olarak GH salgılatıcı aktiviteye sahiptirler (Muccioli 2002, Takaya 2000). Sağlıklı insanlarda i.v olarak uygula-nan ghrelin, kuvvetli bir şekilde GH salınımı yaptır-maktadır (Takaya 2000, Nagaya 2001). GHS’lerin GH salgılatıcı etkisi yaşa göre de farklılıklar göster-mektedir (Muccioli 2002).
GHRH uygulanması, sıçanların hipofiz be-zindeki ghrelin reseptörlerinde belirgin bir artışa ne-den olmuştur (Kineman, 1999). GHRH, ghrelinin GH üzerine etki göstermesi için gereklidir. Ghrelin ve GHRH’nın beraber uygulanması sonucunda GH sekresyonunda belirgin bir sinerjistik etki ortaya çıkmakta ve GH salınımı artmaktadır. GHRH anti-serumu ile birlikte ghrelin verildiğinde ise GH dü-zeylerinde artış gözlenmemektedir (Takaya, 2000). GHRH antagonistleri ghrelinin GH salgılatıcı akti-vitesini azaltmaktadırlar (Kamegai, 2001). GHRH antagonisti verilerek GH seviyeleri baskılanmış sağ-lıklı kişilerde ghrelin seviyeleri normal bulunmuştur (Barkan, 2003).
Ghrelinin sistemik uygulanmasının sağlıklı kişilerde adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve kortizol seviyelerini arttırdığı görülmüştür (Arvat 2001, Leal-Cerro 2002). Ghrelinin, ACTH sekres-yonu üzerine olan etkisi GHS’lerin etkisinden daha belirgindir (Takaya 2000, Arvat 2001). GHS uygu-lanması sonrası gözlenen ACTH salınımı akut bir nöroendokrin etkidir (Smith RG 1997, Guan XM 1997, Bowers CY 2001).
Ghrelinin prolaktin salgılatıcı etkisi direk olarak hipofiz hücre kültürlerinde gösterilmiştir (Rubinfeld, 2004).
3.2. DAVRANIŞLA İLGİLİ ETKİLERİ

GHS-R hipokampüste eksprese edilmektedir. Sıçanlarda son zamanlarda yapılan çalışmalarda ghrelinin i.c.v uygulanmasının, anksiyeteyi indük-lediği ve hafızayı olumlu etkilediği bulunmuştur (Carlini, 2002). Periferik ghrelin enjeksiyonu, hipotalamusu etkileyerek artmış anksiyeteye neden olmaktadır (Asakawa, 2001). Bu bulgular ghrelinin, stres yapıcılara karşı nöroendokrin ve davranışsal cevaplarda rolü olabileceğini ve anksiyetenin düzenlenmesinde midenin önemli bir role sahip olabileceğini düşündürmektedir (Korbonits, 2004).



3.3. KARDİYOVASKÜLER SİSTEME ETKİ-LERİ
Ghrelinin kardiyovasküler sistemde, kardiyak disfonksiyona karşı korunmada dahil olmak üzere birkaç rolü vardır. Gönüllü insan deneklerinde, i.v ghrelin uygulanmasının, ortalama arteryel basıncı, kalp atım hızını değiştirmeden düşürdüğü tespit edilmiştir (Nagaya, 2001). İnsanlarda, i.v ghrelin uygulanması, sistemik vasküler direnci azaltarak, kalp yetmezlikli hastalarda kardiyak output’u arttır-maktadır. Ghrelin in vitro olarak, endotel hücreleri ve kardiyomiyositlerin apoptozisini inhibe etmekte-dir. Ayrıca ghrelinin sol ventrikül disfonksiyonlu sıçanlarda iyileşme sağladığı görülmüştür (Nagaya 2003, Pecker 2004). Kaşektik kronik kalp yetmez-likli hastalarda, kaşeksisi olmayanlara göre, plazma ghrelin seviyelerinin anlamlı olarak yüksek olduğu tespit edilmiştir (Nagaya, 2001). Kronik kalp yet-mezlikli sıçanlarda ise kronik s.c ghrelin uygulan-masının, sol ventrikül disfonksiyonunu düzelttiği, aynı zamanda da kardiyak kaşeksi gelişimini azalt-tığı bildirilmiştir (Nagaya, 2001a). Ghrelin, memeli arterlerindeki endotelin-1’in damar daraltıcı etkisini de ortadan kaldırmaktadır (Nagaya 2003, Wiley 2002). Teorik olarak ghrelin ve GHS analogları mikroanjiopati ve endotel disfonksiyonunun gelişi-mini azaltmada, kardiyak performansı arttırarak dilate kardiyomiyopatiyi önlemede ve koroner iske-miden korunmada faydalı olabilirler. Ghrelin ve sentetik GHS’lerin kardiyovasküler aktiviteleri, güç-lü farmakoterapötik ajanlar olarak kullanılabilecek-lerini düşündürmektedir (Muccioli, 2002).
3.4. ÜREME SİSTEMİNE ETKİLERİ

Ghrelinin endometriyumda ekspresyonu ve plasentada sentezlendiği gösterilmiştir. Ghrelin ve-rilen sıçanların yavrularının daha büyük olmasın-dan dolayı fötal büyümede ghrelinin rolü olabile-ceği düşünülmektedir (Gualillo 2001, Hayashida 2002, Tanaka 2003). Embriyonik implantasyon konusunda da ghrelin ve GHS’lerin muhtemel en-dokrin ve parakrin rolleri olabileceği üzerinde du-rulmaktadır (Kojima, 2005). Aynı zamanda ghre-linin erkekte testiküler fonksiyonda da önemli rol-lere sahip olabileceği bildirilmiştir (Gaytan, 2004).
3.5. İSKELET SİSTEMİNE ETKİLERİ

Dişi sıçanlara büyüme hormonu salgılatıcı peptid- 6 veya analoğu ipamorelin verilmesinin in vivo kemik mineralizasyonunu arttırdığı, kemik dansitometre ölçümleriyle gösterilmiştir. GHS’lerin kemik üzerine pozitif etkilerinin direk ya da GH salınımı aracılığıylamı olduğu net olarak ortaya çıkarılamamıştır (Korbonits, 2004). Ghrelin uygu-lanması osteoblastların proliferasyonuna ve farklı-laşmasına yardımcı olmakta ve apopitozisini ise inhibe etmektedir (Kim, 2005).
3.6. GASTROİNTESTİNAL SİSTEME ETKİ-LERİ

Ghrelinin i.v uygulanması sıçanlarda bazal gastrik asit sekresyonunu ve gastrik motiliteyi doza bağlı olarak arttırırken, s.c uygulanmasının bazal gastrik asit sekresyonuna etkisi görülmemiştir (Levin 2005, Edholm 2004, Masuda 2000, Naka-zato 2001). Bu etkiler hem vagotomi hem de atropin uygulanmasıyla engellenmiş olmasına rağ-men, histamin H2-reseptör antagonisti uygulanma-sının gastrik asit sekresyonuna ve gastrik motiliteye bir etkisi olmadığı tespit edilmiştir. Buna dayana-rak, ghrelinin gastrik fonksiyonları, nervus vagus aracılığıyla etkilediği düşünülmektedir (Date 2000, Ueno 2005, Masuda 2000).
  1   2


Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©www.azrefs.org 2016
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə